Considerado, junto con Willliam Saroyan, como el más importante de los representates de la llamada Escuela del Pacífico, coincide sin embrargo con los miembros de la Escuela de Chicago (Dreiser, Dos Passos, Hemingway...) en el componente social de su novelística, pero se distingue de ellos por el profundo recelo que muestra hacia el «sueño americano».

Se dio a conocer al gran público con La taza de oro (1929) y Tortilla Flat (1935), a las que siguiento El poni rojo (1936), De ratones y hombres (1937), su primer gran éxito, y Las uvas de la ira (1939), por la que obtuvo el Pulitzer y llevada la cine por John Ford. Durante la Segunda Guerra Mundial fue corresponsal del New York Herald Tribune, y producto de este trabajo nos legó el impresionante libro Hubo una vez una guerra (1958). No podemos olvidar inmortales como La luna se ha puesto (1942), La perla (1947) y Al este del Edén (1952), llevada al cine por Elia Kazan.

Los hechos del rey Arturo y sus nobles caballeros fue publicada póstumamente, en 1977.

En 1962 fue galardonado con el Premio Nobel de Literatura.